В войсках Пе-8 4М-82 были довольно быстро и легко освоены, и со стороны летного и технического состава особых замечаний ни к ОКБ, ни к заводу не было. С летным и техническим персоналом, с командованием 45-й дивизии у ОКБ и завода установились очень хорошие деловые отношения. Представители ОКБ поддерживали тесную связь с дивизией, постоянно знакомились с результатами боевых действий летных экипажей и самолетов Пе-8. Постоянно получали информацию от инженерного состава дивизии, который в процессе боевой эксплуатации выявлял отдельные неудачные места конструкции машины. Ведущие конструкторы ОКБ внимательнейшим образом прислушивались к их замечаниям и в большинстве случаев эти замечания принимались, по ним проводились необходимые работы по совершенствованию конструкции и боевой эффективности Пе-8. Постепенно все эти замечания по Пе-8 подтолкнули ОКБ заняться серьезной работой по глубокой модернизации базовой конструкции самолета.

Работы эти начались во второй половине 1943 года и зашли достаточно далеко (о них подробно будет рассказано ниже), однако свертывание работ в 1944 году по всей тематике Пе-8 привело к прекращению работ и по этой теме. 5 марта 1944 года вышло Постановление ГОКО, согласно которому серийный выпуск Пе-8 прекращался, хотя одновременно Постановление предусматривало продолжение опытных работ по модификации Пе-8 и по проектированию новых тяжелых машин. Однако руководство завода №22, считая своей основной задачей выпуск Пе-2, совершенно прекратило поддержку работ по тяжелым машинам. На заводе усиленно проводили перепланировку цехов, оборудуя их конвейерами и поточными линиями под Пе-2, за счет площадей и мощностей, ранее выделенных под Пе-8. Единственный цех завода, работавший по самолету Пе-8, в 1944 году, в связи с запуском в серию новой модификации Пе-2 - самолета Пе-2И, был реорганизован в цех малых серий Пе-2. В результате все работы по постройке новых модификаций Пе-8 были прекращены.

По состоянию на 1 июля 1943 года в составе 746-го полка (в 1944 году полк стал 25-м Гвардейским) и вновь созданного 890-го полка 45-й дивизии АДД имелось 18 Пе-8, из них 11 были полностью боеспособны. На 1943 и первую половину 1944 года приходится пик боевой активности Пе-8: участие в бомбардировках во фронтовой полосе на Курской дуге, продолжающиеся налеты на глубокие тылы противника на территории Германии и ее союзников, удары по артиллерийским позициям, обстреливавшим Ленинград, участие в налетах на Финляндию в первой половине 1944 года со сбросом на Хельсинки ФАБ-5000, и, как следствие, увеличение потерь Пе-8. Например, применение Пе-8 в тактической полосе обороны немцев привело к самым большим месячным потерям этих машин.

Истребители противника в период с 15 по 23 июля 1943 года сбили четыре Пе-8 4М-82. Одна машина была сбита зенитным огнем. Это говорило о возросшей активности ПВО немцев, с другой стороны, выявило серьезный недостаток новых Пе-8 с М-82. Выхлопные коллекторы отработанных газов, сгруппированные для нескольких цилиндров двигателя, давали большой и заметный в ночном небе язык пламени. На них, как на огненные маяки, устремлялись ночные истребители немцев. В августе и сентябре было сбито еще по одному Пе-8. В результате до глубокой осени боевые полеты на Пе-8 4М-82 были прекращены до установки на них эффективных пламегасителей.

Было разработано несколько вариантов пламегасителей, которые были установлены на войсковой Пе-8 4М-82 №42210. Наименьший выхлоп давал пламегаситель, разработанный НИИ ВВС. Однако в строю решено было ставить пламегасители типа "рыбий хвост", предложенные инженерами 45-й дивизии. Пламегаситель был аналогичен стоявшим на Fw 200, совершившим в 1942 году вынужденную посадку в Калмыцких степях.

1944 год стал последним годом боевого применения Пе-8. Причин было несколько. Красная Армия приближалась к границам Третьего Рейха, передовые аэродромы базирования АДД двигались вслед, самолеты АДД теперь могли проникать все дальше и дальше в воздушное пространство Германии. Теперь приходилось сталкиваться с мощной системой ПВО, оснащенной РЛС, ночными истребителями с пилотами, имевшими опыт 2-х летней жестокой борьбы с соединениями американских и английских четырехмоторных бомбардировщиков. Все это ничего хорошего экипажам Пе-8 не сулило. Командование АДД решило поберечь на будущее ценнейшие кадры советских "летающих крепостей" и с весны 1944 года начало возлагать задачи, ранее решавшиеся Пе-8, на ленд-лизовские В-25 "Митчеллы" и их экипажи.

Начавшееся оснащение еще одного 362 полка в составе 45-й дивизии самолетами Пе-8 было приостановлено, и полк начал получать и осваивать В-25. Более того, Пе-8 начали выводить из состава 890-го полка и заменять их на "Митчеллы". Как отмечалось выше, Пе-8 производилось не так много, всего 1-2 машины в месяц, в январе в 45-й дивизии имелось 20 Пе-8, к лету их число довели до 30 машин. Учитывая, что с весны 1944 года официально производство Пе-8 прекратили и новые Пе-8 могли выпускать только за счет оставшегося на заводе №22 задела, то это количество, с учетом потерь, вскоре должно было резко сократиться.