Почти сразу же выявился странный дефект — «раскисание» мягких бензобаков самолета. Оказалось, что советский бензин 4Б-78, богатый примесями ароматических углеводородов, быстро разрушает внутренние слои резины. Уже 5 октября приказом главного инженера ВВС В-25 перевели на импортный бензин Б-100. Большая часть этого топлива поступала из США в канистрах, и наземный состав мучился, сливая содержимое этих небольших емкостей в бензозаправщики. Зато разъедание баков прекратилось.

Во фронтовой авиации «митчеллы» поработали недолго. На малых высотах довольно громоздкий В-25 вел себя инертно и представлял неплохую мишень для немецких зенитчиков. Потери начали расти. В итоге пришли к выводу, что использование В-25 по тактическим целям неэффективно. Кроме того, возникли проблемы, связанные с нехваткой запасных частей. Например, в сентябре довольно значительное число бомбардировщиков простаивало в ожидании получения новых колес.

29 сентября 1942 г. 222-ю дивизию официально передали в Авиацию дальнего действия (АДД). Подобное применение этих самолетов на советско-германском фронте было вполне логичным. Для роли фронтового бомбардировщика у нас гораздо лучше подходили Пе-2 и А-20, а в АДД можно было в полной мере использовать и большой радиус действия В-25, и отличное навигационное радиооборудование, и мощное вооружение, и значительную бомбовую нагрузку.

С целью ознакомления с возможностями самолета экипажи АДД выполнили несколько дальних полетов в тылу (днем и ночью) со сбросом бомб на полигоне. Это убедило в пригодности машины для выполнения поставленных перед нею задач. К моменту передачи 222-й дивизии в АДД там уже имелось небольшое количество В-25. Так, 747-й полк к июню 1942 г. получил четыре таких машины.

«Митчеллы» начали совершать дальние ночные рейды в тыл противника. На 18 ноября в парке 222-й дивизии насчитывалось 68 В-25. Для увеличения дальности в бомбоотсек ставили специально спроектированные подковообразные дополнительные бензобаки. Они применялись при полетах на максимальную дальность. Бомбы при этом размещались на внешней подвеске под крылом (обычно брали две ФАБ-250 по 250 кг). Потом на заводе № 156 освоили производство одноразовых подвесных баков. Для бомбометания ночью на самолетах смонтировали специальные прицелы НКПБ-7.

Осенью 1942 г. при первых же заморозках столкнулись с массовыми отказами агрегатов, приборов, вооружения. Причиной оказалась недостаточная морозостойкость шлангов гидросистемы. Появились разрывы маслорадиаторов. Но с этими проблемами довольно быстро справились. На заводе №81  спроектировали и изготовили образцы съемных зимних лобовых щитов капотов моторов. Они имели секторные щели, открывавшиеся или закрывавшиеся  по мере необходимости. Подобными устройствами оснащались все советские самолеты с двигателями воздушного охлаждения, а также и импортные, в частности, бомбардировщики Дуглас А-20.

Бомбардировщик B-25D зимой 1943—1944 гг.

Самолеты В-25С из состава 13-го гвардейского авиационного полка, носившего имя «Рославльский». Осень 1943 г.