Основной калибр В-52 - ядерные бомбы В83 (до 2 Mm), В61 (от 10 до 500 Km), В28 (от 70 Km до 1,45 Mm) и В53 (9 Mm)

Ракеты "Хаунд дог" позже сменили на аэробаллистические ракеты SRAM

В-52 создавался как высотный бомбардировщик для атак с использованием свободнопадающих ядерных бомб. В силу большой мощности ядерных зарядов высокая точность бомбометания не имела решающего значения, но В-52, как и советские стратегические бомбардировщики того же периода (3М, Ту-95), был оснащен оптическим прицелом, что позволяло повысить точность бомбометания и, следовательно, с одной, стороны гарантировать более высокую вероятность поражения назначенных целей, а с другой - уменьшить непреднамеренный ущерб, наносимый гражданским объектам и населению. Тем не менее в 1960-х годах в ходе войны в Юго-Восточной Азии, где стратегический В-52 использовался в оперативно-тактических целях как носитель неядерных бомб, США, прибегнув к тактике "выжженной земли", применяли его в основном для коврового бомбометания, что вызвало резкую негативную оценку мирового сообщества. На последних вариантах самолета (В-52G и Н) оптические прицелы, по-видимому, вообще сняты, а сброс бомб осуществляется по данным навигационной системы и с помощью радиолокационного прицела. В результате и во время войны 1991 г. в зоне Персидского залива действия В-52 были ограничены ковровым бомбометанием по площадям.

Рабочая высота полета В-52 была на треть, а крейсерская скорость примерно вдвое выше, чем у поршневого В-29. Это существенно повышало выживаемость самолета в полете. В 1950-х годах в успешности высотной схемы применения самолета В-52, несущего ядерное оружие, руководство США убеждали достаточно смелые полеты высотных американских разведчиков. Эйфория закончилась 1 мая 1960 года, когда над Свердловском был сбит U-2, пилотируемый Ф.Г. Пауэрсом (самолет был уничтожен первой ракетой, она была выпущена боевым расчетом, руководимым майором Михаилом Ворониным). Еще один U-2 был сбит 27 октября 1962 г. над Кубой во время карибского кризиса. В обоих случаях применялся зенитный ракетный комплекс С-75. По некоторым данным, боевое крещение комплекса произошло раньше - 7 октября 1959 г. Имеются свидетельства, что в тот день в районе столицы Китая тремя зенитными ракетами комплекса С-75 советского производства был уничтожен чанкайшистский скоростной разведчик RB-57D на высоте 20600 м (огонь вел китайский боевой расчет, но в подготовке техники и личного состава, выполнявшего стрельбу, участвовали советские военные инженеры). Можно отметить также случай применения комплекса 16 ноября 1959 г., когда огнем С-75 под Волгоградом на высоте 28000 м был сбит американский аэростат, запущенный в разведывательных целях. Характеристики ЗРК С-75, принятие которого на вооружение было санкционировано в ноябре 1957 г., позволяли ему бороться со всеми имевшимися в то время в мире аэродинамическими целями: дальность поражения целей составляла 34 км в варианте "Десна" и была доведена до 43 км в варианте "Волхов", диапазон высот поражения целей был равен 3...22 км в исходном варианте "Двина", а затем расширен до 0.5...30 км ("Десна") или 0,4...30 км ("Волхов"), максимальная скорость поражаемых целей 2300 км/ч ("Волхов").

Для повышения выживаемости самолета В-52 при прорыве ПВО на большой высоте он был снабжен ракетами-ложными целями ADM-20 "Куэйл" и вооружен УР Норт Америкен AGM-28 "Хаунд Дог", предназначенными для огневого подавления ЗРК с последующим поражением стратегических целей ядерными бомбами или для непосредственного уничтожения сильнозащищенных целей без захода в зону объектовой ПВО противника. Однако эффективность ЗРК С-75 по высотным целям вынудила американцев сделать в начале 1960-х годов вывод, что шансы на преодоление самолетом В-52 советских систем ПВО сохранит только значительное уменьшение дальности обнаружения бомбардировщика противником и, в результате, резкое сокращение располагаемого времени на пресечение его полета зенитными ракетами и истребителями-перехватчиками.

Самый простой и эффективный из практически возможных способов достичь этого состоял в уходе на малые высоты полета (до 150 м), что потребовало усовершенствования оборудования самолета и внесения около 120 изменений для упрочнения конструкции (в частности, в 1972-1977 гг. по программе "Пейсер Планк" стоимостью 219 млн. долл. были заменены крылья на 80 самолетах B-52D). Включение в профиль полета маловысотного участка значительно снизило дальность полета самолета (например, для варианта В-52Н с 16100 км без дозаправки в воздухе до 11700 км с одной дозаправкой при маловысотном участке 4450 км) вследствие повышения расхода топлива двигателями.

Однако и с упрочненной конструкцией В-52, конечно, не может считаться маловысотным самолетом. Несмотря на высокую (более 500 кг/м² при массе 190 т) удельную нагрузку на крыло, большое удлинение крыла и сравнительно малая жесткость конструкции приводят к тому, что самолет сильно реагирует на порывы ветра: даже при умеренной атмосферной турбулентности полет со скоростью 600 км/ч на высоте 300 м может сопровождаться перегрузками в кабине от +4 до -2 от воздействия воздушных порывов. Поэтому при маловысотном полете в турбулентной атмосфере на массу самолета накладываются ограничения: от 113,4 т до 190,5 т (в зависимости от степени турбулентности) при скорости по прибору 500 км/ч. Тренировочные полеты в спокойной атмосфере проводятся на высотах до 120 м, но для снижения темпов расходования ресурса самолетов тренировочные маловысотные полеты вообще отменяются, если на маршруте прогнозируется умеренная турбулентность. Фактически же в боевых действиях В-52 применялся только для высотного бомбометания.