А6М2 и А6М3 вынесли основную тяжесть битвы за о. Гуадалканал, в ходе которой японцы потеряли 24 августа 1942 г. авианосец «Рюдзе», а американцы - авианосцы «Уосп» (потоплен 15 сентября 1942 г.) и «Хорнет» (потоплен 26 октября 1942 г.)
В феврале 1943 г. японские войска были вынуждены эвакуироваться с Гуадалканала, потеряв огромное количество живой силы и техники, в том числе погибли летные кадры, ветераны Перл-Харбора и Мидуэя.
Для противодействия разворачивающемуся американскому наступлению японцы спешно приступили к строительству аэродромов на островах Бука и Бугенвиль. На них должны были разместиться 190 самолетов, плюс к этому еще 160 самолетов базировались на авианосцах «Хийо», «Дзунье», «Зуйхо» и «Зуйкаку». Эти силы адмирал Исороку Ямамото, командующий Объединенным флотом Японии, собрал для осуществления операции «И-Го» - контрнаступления на юго-восточном фланге.
Для инспекции передовых баз адмирал со своим штабом вылетел 18 апреля 1943 г. на двух бомбардировщиках G4M в сопровождении эскорта шести «Зеро» 204-го авиакорпуса на остров Буин. Здесь они были перехвачены взлетевшими с Гуадалканала истребителями Р-38 «Лайтнинг». В воздушном бою один Р-38 был сбит, но с остальными истребители эскорта справиться не смогли, и пулеметная очередь лейтенанта Томаса Ланфье поставила точку в биографии крупнейшего японского флотоводца.
Это был «первый звонок» - «Зеро» встретились с превосходящим их противником. В феврале-августе 1943 г. на тихоокеанском театре состоялась цепочка ярких дебютов - союзники вводили в боевые действия новые истребители «Спитфайр» и F4U-1 «Корсар» (февраль 1943 г.), P-47D «Тандерболт» (июль 1943 г.) и, наконец, F6F-3 «Хэллкэт» (август 1943 г.) Эти самолеты имели усиленное стрелковое вооружение, протектированные баки, бронирование летчика. Кроме того, имея более мощные и высотные моторы, они навязывали «Зеро» бои там, где те не могли использовать свою выдающуюся маневренность.
Японцы начали незамедлительно совершенствовать «Зеро». Для увеличения высотности в 1-м морском арсенале в Йокосуке на двух А6М2 установили турбокомпрессоры. Однако из-за недоведенности этих агрегатов о серийном выпуске модификации А6М4 речи быть не могло. Не менее важными недостатками самолетов А6М2 и А6МЗ были отсутствие бронирования кабины, непротектированные баки и малая допустимая скорость на пикировании. Последний фактор позволял пилотам союзной авиации в критической ситуации выходить из боя резким снижением высоты. Чтобы устранить этот недостаток, фирма Мицубиси в августе 1943 г. доработала 904-й экземпляр А6МЗ, снабдив самолет новым крылом с усиленной обшивкой. Вооружение и мотоустановку при этом не меняли, но выхлопные патрубки цилиндров были попарно выведены из капота и отогнуты назад, что дало некоторый прирост тяги. В результате вес этой модификации, получившей обозначение «А6М5 модель 52», вырос на 183 кг, но скорость возросла до 560 км/час при сохранении прежней маневренности. Одновременно с А6М5 был создан А6М5а, с еще более усиленной обшивкой крыла и пушками «тип 99 модель 2 марка 4» калибром 20 мм и ленточной подачей снарядов. Благодаря этому боезапас увеличился до 125 снарядов на ствол.
"Зеро" с аэродрома Рабаула готовятся стартовать в район Гуадалканала