Торпедоносец TBD-1 «Дивестэйтор» из авиагруппы «Энтерпрайза» над атоллом Уэйк 24 февраля 1942 г.	Японский пикирующий бомбардировщик немного недотянул до «Энтерпрайза» — зенитчики авианосца «достали» его совсем рядом, едва ли не над самой мачтой корабля. Сражение у Соломоновых островов. 24 августа 1942 г.

В течение февраля—марта 1942 г. «Энтерпрайз» принимал участие в ударах по позициям японцев на атолле Уэйк (24 февраля) и острове Маркус (4 апреля). Впоследствии корабль прошел краткосрочный текущий ремонт в Перл-Харборе. 8 апреля 1942 г. он вновь вышел в море и впоследствии присоединился к другому однотипному американскому авианосцу «Хорнет» (USS Hornet, CV-8) — «Энтерпрайз» прикрывал последний во время его знаменитого авиационного рейда на столицу японской империи Токио 18 апреля 1942 г. (в налете приняли участие 16 армейских бомбардировщиков В-25).

Пять суток спустя «Энтерпрайз» уже спешил в район Кораллового моря, где 7—8 мая 1942 г. разыгралось важное для обеих сторон сражение между авианосными соединениями ВМС Японии и США. Каждый корабль для американцев был на счету, потому на усиление корабельной группировки и был направлен «Энтерпрайз». Однако расстояние оказалось слишком велико, и сражение произошло без его участия: понеся значительные потери(японцы лишились 77 самолетов из 125, один авианосец и один эсминец были потоплены, повреждения различной степени тяжести получили авианосец, легкий крейсер и эсминец; американцы потеряли 66 самолетов из 143, один авианосец и один эсминец пошли на дно, один авианосец поврежден), обе стороны прекратили активные боевые действия. Впрочем, косвенно победу можно было присудить ВМС США: японское соединение вынуждено было прекратить десантную операцию по захвату австралийской ВМБ Порт-Морсби (Новая Гвинея). «Большой Э» вернулся назад на Гавайи и 26 мая вошел в Перл-Харбор, тут же начав готовиться к следующей операции.

Сражение в районе Мидуэя произошло 4—5 июня 1942 г. при попытке американцев противодействовать проведению японцами Мидуэй-Алеутской операции. У достаточно небольшого атолла в северо-западной группе Гавайских островов на просторах океана столкнулись американское (3 авианосца, 7 тяжелых крейсеров, 1 легкий крейсер, 15 эсминцев, 11 подводных лодок и 352 самолета авианосной и береговой авиации) и японское (4 авианосца, 2 линкора, 2 тяжелых крейсера, 1 легкий крейсер, 11 эсминцев, 1 подводная лодка и 261 самолет авианосной авиации) авианосные соединения.

В ходе взаимных обменов авиационными ударами японское соединение понесло тяжелейшие потери (4 авианосца, один тяжелый крейсер и все самолеты — против авианосца «Йорктаун», эсминца «Хамман» (USS Hammann, DD-412) и 113 самолетов, из них только 61 сбит в бою, у американцев) и, не имея больше возможности решить поставленную задачу по захвату атолла Мидуэй, ушло обратно в свои базы. Американцы преследовать противника не стали, но и без того соотношение сил на Тихом океане сильно изменилось не в пользу японского императора.

В сражении у атолла активное участие принимал и авианосец «Энтерпрайз». Он был флагманским кораблем оперативного соединения Task Force 16 (TF-16) под командованием контр-адмирала Рэймонда Спрюэнса (Rear Admiral Raymond A. Spruance), включавшего в свой состав еще и авианосец «Хорнет», 6 крейсеров и 10 эсминцев. 30 мая к ним подключилось другое оперативное соединение — TF-17 под командованием контр-адмирала Фрэнка Флетчера (Rear Admiral Frank J. Fletcher): авианосец «Йорктаун» (USS Yorktown, CV-5), 2 крейсера и 6 эсминцев. При этом Флетчер был определен командиром объединенного соединения. Сражение официально длилось с 4 по 7 июня, но уже к концу первого дня все было предельно ясно: четыре японских авианосца, догорая, уходили на дно, унося туда же и надежду императора на быструю победу и захват всего Тихого океана. Победители, корабли объединенного американского соединения, вернулись в Перл-Харбор 13 июня 1942 г.