После месяца отдыха и устранения повреждений «Энтерпрайз» 15 июля 1942 г. в составе оперативного соединения TF-61 вновь направился на войну, взяв курс на Восточные Соломоновы острова, где 8 августа начиналась крупная американская десантная операция. 24 августа в 200 милях к северу от Гуадалканала, важного объекта в системе стратегической обороны на Тихом океане, было обнаружено крупное японское корабельное соединение, и самолеты «Энтерпрайза» немедленно были направлены в тот район с задачей атаковать противника и воспрепятствовать высадке японских войск на остров Гуадалканал. Американским летчикам удалось потопить один авианосец и повредить еще несколько кораблей и судов. Это заставило японцев прекратить операцию и отступить, отказавшись от высадки десанта.

Впрочем, досталось тогда и американцам: авианосец«Энтерпрайз» получил три попадания 250-кг авиабомб, которые нанесли ему достаточно тяжелые повреждения, в том числе были убиты 74 человека и еще 95 получили ранения различной степени тяжести. Из повреждений наиболее серьезными, по сведениям зарубежных историков, были разрушения кормового лифта, вследствие чего возник пожар в пространстве под корабельным ангаром. Кроме того, в результате близких разрывов авиабомб была разрушена система топливозаправки летательных аппаратов. Другие повреждения были достаточно быстро и умело устранены корабельными аварийными и ремонтными партиями, что позволило кораблю своим ходом дойти до Перл-Харбора.

После ремонта, продлившегося с 10 сентября по 16 октября 1942 г., авианосец «Энтерпрайз» был в очередной раз направлен в район южной части Тихого океана, где вместе с однотипным «Хорнетом» вновь вошел в состав оперативного соединения TF-61. 26 октября того же года самолеты-разведчики с «Большого Э» обнаружили японское авианосное соединение, следовавшее курсом на Санта-Крус — группу островов в юго-западной части Тихого океана. В районе этого небольшого архипелага в ходе борьбы за Соломоновы острова и произошло морское сражение между японским (46 кораблей, в том числе 4 авианосца и 213 самолетов авианосной авиации) и американским (23 корабля, в том числе 2 авианосца и 171 самолет авианосной авиации) авианосными соединениями. На этот раз счастье отвернулось от «янки», да и соотношение сил было явно не в их пользу.

Пикирующие бомбардировщики «Донтлесс» и торпедоносцы TBD «Дивестэйтор» на палубе «Энтерпрайза». Май 1942 г.

Истребитель F4F «Уайлдкэт» взлетает с палубы «Энтерпрайза»

Бой завершился победой японцев, которые отправили на океанское дно американский «Хорнет», один эсминец и еще как минимум четыре корабля повредили. У японцев же два авианосца были только повреждены. Потери в самолетах составили: у американцев — 74 машины, у японцев — 90 самолетов. Впрочем, американцы утверждают, что потопили японский легкий крейсер, а сам бой, хоть и оказался проигрышным, но зато дал американскому командованию время для укрепления позиций на Гуадалканале.

Самолеты «Энтерпрайза» в этом бою серьезно повредили японский авианосец «Дзуйхо», но и сам «Большой Э» поразили как минимум три 250-кг авиабомбы, первая из которых пробила полетную палубу в районе полубака и, пройдя корабль насквозь, разорвалась уже за бортом в воде. Вторая авиабомба попала в корабль за носовым лифтовым подъемником и вызвала пожар внутри корпуса корабля, а третья пробила в центральной части корпуса авианосца его палубу и взорвалась уже в ангаре. В результате кораблю были нанесены достаточно серьезные повреждения, а из экипажа и личного состава авиагруппы погибли 44 человека и еще 75 получили ранения. Но «Энтерпрайзу», надо сказать, еще очень повезло, ведь почти сразу за бомбардировщиками его «накрыла» группа японских торпедоносцев в составе 25 самолетов. Только по счастливой случайности в корабль не попала ни одна торпеда.

Разрыв японской авиабомбы на полетной палубе «Энтерпрайза», сразу же за надстройкой-островом. Морское сражение у Соломоновых островов. 24 августа 1942 г.	Аварийная партия ведет борьбу с пожаром на борту «Энтерпрайза». Видно, как из носового (первого) лифтового подъемника валит густой дым — туда попала японская авиабомба.